Đột biến gen thường gặp gây hiếm muộn nam (Phần 2): Đột biến CFTR

1. Dịch tễ học

Tỷ lệ bất sản ống dẫn tinh chiếm khoảng 1 - 2% hiếm muộn nam và tới 6% nam giới hiếm muộn do không có tinh trùng.

Tỷ lệ bất sản ống dẫn tinh có thể lên đến 10% ở nam giới không có tinh trùng.

2. Cơ chế bệnh sinh

a. Đặc điểm gen CFTR

Gen CFTR nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 7, vùng 3, băng 1, băng phụ 2 (kí hiệu 7q31.2) được phát hiện đầu tiên năm 1989. Gen CFTR gồm 27 exon. Trình tự mã hóa của gen dài khoảng 230 kb; mRNA xấp xỉ 6,5 kb.

Mô hình cấu trúc protein CFTR

b. Cơ chế gây bệnh

Gen CFTR mã hóa protein điều hòa vận chuyển màng trong bệnh xơ nang. Đây là một glycoprotein gồm 1.480 amino acid, có trọng lượng phân tử khoảng 170.000 dalton. Protein này là thành viên gia đình protein vận chuyển tích cực gắn ATP. Protein là phức hợp gổm 2 tiểu đơn vị, mỗi đơn vị có 6 vùng xuyên màng và gắn với nhau tại vị trí gắn ATP. Giữa 2 đơn vị là một vùng điều hòa.

Protein này hình thành kênh vận chuyển ion qua màng tế bào chủ yếu là kênh clo ngoài ra nó còn có thể vận chuyển một số ion khác như natri, HCO₃^-

Đột biến gen tạo ra sản phẩm protein bất thường, dẫn đến sự thiếu hụt vận chuyển điện tử và thiếu hụt kênh vận chuyển ion trên màng tế bào biểu mô của tuyến nước bọt, đường thở, tuyến tụy, đường sinh dục và đường tiêu hóa.

Ngoài ra, đột biến gen CFTR có thể ảnh hưởng đến gắn cAMP vùng điều hòa của kênh clo. Quá trình phosphoryl hóa vùng điều hòa có vai trò trong điều khiển hình thành lỗ màng hoặc mở cổng của kênh.

Ở người bệnh bất sản ống dẫn tinh, protein mã hóa bởi gen CFTR hình thành kênh vận chuyển ion clo ra vào tế bào. Đột biến gen CFTR gây rối loạn chức năng kênh clo, mất điều hòa vận chuyển dòng ion clo và nước qua màng tế bào. Những tế bào trong đường sinh dục nam sản xuất ra chất nhầy đặc dính. Loại dịch nhầy này ức chế ống dẫn tinh hình thành và khiến chúng bất sản từ thời kỳ bào thai.

Bất sản ống dẫn tinh, viêm tụy cấp tính hoặc mạn tính hay tái phát, bệnh phổi tiến triển mạn tính kèm rối loạn chức năng protein CFTR được xếp vào nhóm những rối loạn liên quan đến gen CFTR (CFTR - RDs: CFTR - related diseases).

Đột biến gen CFTR gây bất sản ống dẫn tinh

c. Một số đột biến gen CFTR liên quan đến bất sản ống dẫn tinh

Hơn 2.000 đột biến đã được phát hiện trên gen CFTR. Tuy nhiên, phần lớn những đột biến có tần số thấp < 0,1% hoặc chỉ là những đột biến rời rạc, hiếm. Những đột biến này thay đổi theo chủng tộc và khu vực địa lý. Đại học Y khoa di truyền Hoa Kỳ (ACMG) đã đưa ra danh sách thống kê 23 đột biến gen CFTR hay gặp. Đồng thời, ACMG cũng khuyến cáo những phòng thí nghiệm cần xem xét kỹ danh sách đột biến sàng lọc tùy theo vùng địa lý và chủng tộc để tỉ lệ phát hiện đột biến đạt được cao nhất.

ΔF508	R553X	R1162X	2184delA	3120+1G>A
ΔI507	G542X	G551D	W1282X	N1303K
621+1G>T	R117H	1717 - 1G>A	A455E	R560T
G85E	R334W	R347P	711+1G>T	1898+1G>A
3849+10kbC>T	2789+5G>A	3659delC

Danh sách 23 đột biến gen CFTR phổ biến gây bệnh xơ nang

Đột biến gen CFTR gây bệnh ở nam giới bất sản ống dẫn tinh rất khác biệt so với những đột biến gen CFTR tìm thấy trên người bệnh xơ nang. Người bệnh bất sản ống dẫn tinh thường là đồng hợp tử hai đột biến nhẹ trên hai alen (88%) hoặc hai đột biến nhẹ trên cùng alen (12%). Trong khi, người bệnh xơ nang điển hình có đột biến gen CFTR dạng đồng hợp tử hoặc dị hợp tử hai đột biến nặng. Những đột biến gen hay gặp nhất trên người bệnh bất sản ống dẫn tinh là đa hình alen (TG)mTn hoặc sự kết hợp giữa alen T5 và một đột biến nặng trên alen khác.

3. Chẩn đoán

Người bệnh nam giới hiếm muộn cần được khám nam khoa:

Quy trình chẩn đoán và tư vấn đột biến gen CFTR ở nam giới

Thăm khám lâm sàng
Xét nghiệm tinh dịch đồ: chú ý thể tích, số lượng tinh trùng, pH, hóa sinh tinh dịch
Siêu âm
Qua thăm khám, người bệnh được chẩn đoán có bệnh xơ nang kèm theo bất sản ống dẫn tinh hay chỉ bất sản ống dẫn tinh đơn thuần, sẽ được chỉ định xét nghiệm đột biến gen CFTR.