1. Khái niệm

Hội chứng Klinefelter là rối loạn di truyền phổ biến gây hiếm muộn ở nam giới. Đây là một rối loạn về số lượng nhiễm sắc thể giới tính X, người bệnh có nhiều hơn 1 nhiễm sắc thể giới tính X thay vì chỉ cần có một nhiễm sắc thể giới tính X, làm thay đổi số lượng nhiễm sắc thể, từ 46,XY thành 47,XXY hoặc hơn. Bệnh xuất hiện ngay từ khi mới sinh, ảnh hưởng đến các giai đoạn phát triển khác nhau như thể chất, ngôn ngữ và xã hội. Người nam giới mắc bệnh có thể hoàn toàn không biết mình bị bệnh cho đến khi trưởng thành, lập gia đình và cố gắng có con.

Công thức nhiễm sắc thể (Karyotype) của người nam mắc hội chứng Klinefelter là 47,XXY.

Tỷ lệ mắc hội chứng Klinefelter ở trẻ nam mới sinh là 1:500 - 1:1.000.

Người nam mang hội chứng Klinefelter có công thức NST là 47,XXY

2. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh

a. Nguyên nhân

Rối loạn số lượng nhiễm sắc thể giới tính phát sinh trong quá trình giảm phân tạo tinh trùng ở bố hoặc mẹ người bệnh.

Nam giới mắc hội chứng Klinefelter có thêm 1 nhiễm sắc thể X trong cặp nhiễm sắc thể giới tính làm tăng số lượng bộ nhiễm sắc thể thành 47,XXY (thay vì 46,XY). Đây là hậu quả của việc phân ly không bình thường của tinh trùng và trứng ở bố hoặc mẹ ở giai đoạn thời kỳ phân bào giảm nhiễm I hoặc II, tạo ra các giao tử bất thường 24,XY/24,XX, các giao tử này thụ tinh với giao tử bình thường 23,X/23,Y, sẽ tạo thành hợp tử 47,XXY. Các trường hợp này thường sẽ tạo ra thể Klinefelter thuần 47,XXY, chiếm tỷ lệ 80 - 90%. Nếu sự phân li bị lỗi trong phân bào nguyên nhiễm của hợp tử/phôi, dẫn đến các bất thường thể khảm 46,XY/47,XXY hoặc trường hợp đặc biệt của Klinefelter 48,XXYY, chiếm tỷ lệ 10 - 20%.

Tuổi mẹ là một trong các yếu tố nguy cơ cao dẫn đến sự phân ly bất thường trong phân chia nhiễm sắc thể. Mẹ trên 40 tuổi, tăng nguy cơ gấp 4 lần sinh con mắc hội chứng Klinefelter. 53% nhiễm sắc thể X thêm có nguồn gốc từ bố, 34% do rối loạn giảm phân I ở mẹ, 9% do rối loạn giảm phân II của mẹ, 3% do rối loạn phân cắt của hợp tử.

Sự phân ly bất thường của cặp nhiễm sắc thể giới tính XY

b. Cơ chế bệnh sinh

Các biểu hiện của người mắc hội chứng Klinefelter là do thừa 1 nhiễm sắc thể giới tính X, dẫn đến việc tăng số lượng gen biểu hiện. Trên nhiễm sắc thể giới tính có chứa khoảng > 1.000 gen, trong đó > 10% số gen biểu hiện trong tinh hoàn, gen SHOX trên nhiễm sắc thể X quy định phát triển cơ thể. Ở người nữ bình thường 46,XX, có 2 NST X, 1 trong 2 nhiễm sắc thể bị bất hoạt ngẫu nhiên và liều gen biểu hiện chỉ còn lại trên 1 nhiễm sắc thể X là phù hợp. Ở người nam mắc hội chứng Klinefelter, trong trường hợp 1 nhiễm sắc thể X bị bất hoạt giống người nữ (46,XX) thì vẫn có khoảng 15% các gen trên nhiễm sắc thể X không bị bất hoạt. Như vậy việc quá liều gen gây ảnh hưởng đến hình thái và chức năng của tinh hoàn và sự phân bào của tinh trùng, ảnh hưởng đến sự phát triển của các cơ quan trong cơ thể: hệ thống tuyến nội tiết, tuyến sinh dục, cơ xương khớp, tim mạch… tác động đến sự phát triển thể chất và tinh thần, nhiều nghiên cứu cho thấy cứ mỗi nhiễm sắc thể X tăng thêm trong bộ nhiễm sắc thể, điểm IQ sẽ giảm 15 - 16 điểm, ảnh hưởng nhiều đến ngôn ngữ và khả năng biểu cảm.

3. Chẩn đoán

a. Triệu chứng lâm sàng

• Hầu hết nam giới trưởng thành mắc hội chứng Klinefelter bị hiếm muộn, sản xuất rất ít hoặc không có tinh trùng.
• Giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ: các triệu chứng thường khó nhận biết, cơ bắp thường yếu, chậm phát triển vận động, chậm nói, tính cách trầm lặng, ngoan ngoãn, có thể tinh hoàn lạc chỗ hoặc chưa xuống bìu, lỗ đái lệch thấp, dương vật nhỏ.
• Giai đoạn dậy thì: cao hơn tầm vóc trung bình, chân tay dài, thân ngắn hơn và hông rộng, chậm dậy thì. Sau dậy thì cơ bắp ít phát triển, tinh hoàn và dương vật nhỏ, vú to, các đặc tính sinh dục phụ thứ phát kém phát triển (ít lông cơ thể, ít lông mu, không có râu). Tuy nhiên cũng có trường hợp hình thái nam bình thường.
• Giai đoạn trưởng thành: suy tuyến sinh dục, tinh hoàn và dương vật nhỏ, ham muốn tình dục thấp, cao hơn chiều cao trung bình, loãng xương sớm, ít râu và hoặc không có râu, ít lông ở cơ thể, vú to, tăng mỡ bụng. Trí tuệ có thể bình thường hoặc chậm phát triển tâm thần nhẹ.
• Đặc điểm nổi bật của người mắc hội chứng Klinefelter là không có tinh trùng (azoospermia). Người bệnh nam giới mắc hội chứng này được mô tả là người nam giới hiếm muộn. Tuy nhiên có khoảng 7,7 - 8,4% các trường hợp mắc hội chứng Klinefelter thuần 47, XXY xuất tinh có tinh trùng. Một số trường hợp lấy vợ và sinh được con. Đặc biệt với công nghệ vi phẫu, lấy tinh trùng từ tinh hoàn, với sự trợ giúp của kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, bơm trực tiếp tinh trùng vào bào tương của trứng, sẽ làm tăng cơ hội có con của người mắc hội chứng Klinefelter. Nhiều trường hợp, người nam mắc hội chứng Klinefelter biểu hiện như người nam bình thường 46,XY.

Triệu chứng lâm sàng của hội chứng Klienefelter

b. Triệu chứng cận lâm sàng

• Karyotype: thể thuần 47,XXY hoặc thể khảm 46,XY/47,XXY; 45,X/47,XXY; 46,XY/47,XXY/48,XXYY;…
• Nột tiết tố: giai đoạn trưởng thành, hormone tuyến yên (FSH, LH) tăng, hormone sinh dục (testosterone) giảm như: testosterone, insulin - like factor 3, inhibin B và anti - Mullerian, các hormone 17 - estradiol and SHBG không ổn định.
• Xét nghiệm tinh dịch: không có tinh trùng - azoospermia (> 95% các trường hợp) hoặc rất ít tinh trùng - oligospermia (thiểu tinh nặng).
• Xét nghiệm AZF có thể kèm theo hoặc không kèm theo mất đoạn nhỏ các vùng AZFa, AZFb, AZFc, gen AR có tăng số lặp bộ ba nucleotd CAG.
• Siêu âm, thể tích tinh hoàn 2 bên < 6 ml.

c. Chẩn đoán xác định

      Người nam có karyotype là 47,XXY ở dạng thuần hoặc thể khảm.

d. Chẩn đoán phân biệt

• Các trường hợp nam giới bị suy sinh dục nguyên phát, như hội chứng Kallmann, hội chứng kháng androgen.
• Các trường hợp suy sinh dục thứ phát.

4. Điều trị

• Việc sửa chữa dư thừa 1 nhiễm sắc thể X là không thực hiện được. Tuy nhiên, phát hiện sớm và điều trị sẽ cải thiện các đặc điểm lâm sàng bất lợi cho người bệnh. Trẻ được phát hiện mắc hội chứng Klinefelter cần được bác sĩ chuyên khoa khám và điều trị sớm.
• Liệu pháp thay thế testosterone: bắt đầu từ khi trẻ dậy thì, kích thích những thay đổi ở trẻ nam như phát triển giọng nói, mọc lông, râu, tăng khối lượng cơ bắp và ham muốn tình dục, cải thiện mật độ xương, giảm nguy cơ gãy xương, cải thiện tâm trạng và hành vi. Tuy nhiên không cải thiện tình trạng hiếm muộn.
• Cắt bỏ mô vú: phẫu thuật thẩm mỹ để có bộ ngực điển hình của người đàn ông.
• Trị liệu tâm thần và ngôn ngữ cho những trẻ bị gặp vấn đề về ngôn ngữ, học tập và giao tiếp xã hội.
• Điều trị hiếm muộn: Đối với những người bệnh có ít tinh trùng, có thể áp dụng phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (Intracytoplasmic sperm injection - ICSI), hay nuôi cấy tinh tử ở người bệnh không có tinh trùng.
• Tư vấn di truyền và liệu pháp tâm lý cho người bệnh và người nhà người bệnh, giúp họ hòa nhập với cộng đồng.

5. Tiên lượng và phòng bệnh

• Người bệnh mắc hội chứng Klinefelter rút ngắn tuổi thọ trung bình so với người bình thường là 2 năm. Tuy nhiên, người bệnh có chất lượng cuộc sống tốt nếu được điều trị và tư vấn đầy đủ và hiệu quả.
• Phòng bệnh trước sinh hoặc trước làm tổ để hạn chế sự ra đời của trẻ nam mắc hội chứng Klinefelter.

Xem thêm: Hội chứng người nam mang NST 46,XX